不知道什么是真实世界研究？这篇讲全了！
为进一步指导和规范真实世界证据用于支持药物研发和审评的有关工作，保障药物研发工作质量和效率，国家药品监督管理局组织制定了 《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，并于 2020 年 1 月 3 日发布。
2020 年 9 月，又发布了 《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》。时隔 7 个月后的 2021 年 4 月 13 日，国家药品监督管理局药品审评中心在官网发布了 《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》。 这一系列的政策出台，让我们欣喜的看到真实世界研究的政策春天看似已经来临，但要将其实际应用在研发和监管环节中，中国本土化的实践仍任重而道远。
何谓真实世界研究？
1993 年，Kaplan 等在一项纳入 591 例高血压患者的研究中，评价了雷米普利的疗效，并在文中首次提及真实世界研究（Real World Study，RWS；Real World Research，RWR）的概念。
何谓真实世界研究？ 真实世界研究针对临床研究问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康状况和 / 或诊疗及保健有关的数据（真实世界数据，Real World Data， RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用价值及潜在获益 — 风险的临床证据（真实世界证据，Real World Evidence， RWE）的研究过程。
真实世界证据是真实世界研究的基础
真实世界证据是药物有效性和安全性评价证据链的重要组成部分，而真实世界数据则是产生真实世界证据的基础，没有高质量的适用的真实世界数据支持，真实世界证据亦无从谈起。
药物研发有关的真实世界数据主要包括在真实医疗环境下诊疗过程的记录数据（如电子病历、医保支付数据、登记研究数据、患者随访数据、患者用药数据等），以及各种观察性研究数据（药品安全性主动监测数据、自然人群队列数据、组学数据、死亡登记数据、患者报告结局数据、来自移动设备的个体健康监测数据等）。此类数据可以是开展真实世界研究前已经收集的数据，也可以是为了开展真实世界研究而新收集的数据。
如何使收集的真实世界数据能够成为或经治理后能够成为满足临床研究目的所需的分析数据，以及如何评估真实世界数据是否适用于产生真实世界证据，是使用真实世界数据形成真实世界证据支持药物监管决策的关键问题。
《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》作为《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的补充，从真实世界数据的定义、来源、评价、治理、标准、安全合规、质量保障、适用性等方面，对真实世界数据给出了具体要求和指导性建议，以帮助申办者更好地进行数据治理，评估真实世界数据的适用性，为产生有效的真实世界证据做好充分准备。
真实世界研究的应用
随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial，RCT）是一种对医疗卫生服务中的某种疗法或药物的效果进行检测的手段，特别常用于医学、生物学、农学等。具有能够最大程度地避免临床试验设计、实施中可能出现的各种偏倚，平衡混杂因素，提高统计学检验的有效性等诸多优点，被公认为是评价干预措施的金标准，并为药物临床试验普遍采用。
《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》也提到了 RCT 具有的局限性：一是 RCT 的研究结论外推于临床实际应用时面临挑战，如严苛的入排标准使得试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等；二是对于某些疾病领域，传统 RCT 难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病；三是传统 RCT 或需高昂的时间成本。
因此，在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。
美国食品药品监督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）、欧盟药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和日本药品和医疗器械管理局（PMDA）等全球众多的监管机构都开展了如何科学、合理使用真实世界数据对医疗产品进行安全性评价的广泛实践。实践表明，真实世界研究所产生的真实世界证据既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于其它科学目的（如不以注册为目的的临床决策等）。
真实世界证据应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。例如，为新产品批准上市提供有效性或安全性的证据；为已获批产品修改说明书提供证据，包括增加或修改适应症，改变剂量、给药方案或给药途径，增加新适用人群，增加实效比较信息，增加安全性信息等；作为上市后要求的一部分支持监管决策的证据等。
图 1 支持药物监管决策的真实世界研究路径（实线所示）
图源自《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》
FDA 在药物研发与监管决策中的实践
为了加快获得新疗法的速度，FDA 已经明确了改变传统的监管模式的意愿，允许使用真实世界证据代替临床试验证据来支持药物批准。
2014 年 FDA 加速批准了博纳吐单抗（Blinatumomab）用于治疗费城染色体阴性复发和/或难治性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病的成人。这一批准在一项单臂 II 期研究的数据基础上，综合了既往接受治疗的患者的真实世界证据，结果显示 Blinatumomab 在患者总体完全缓解率（complete remission， CR）上表现良好。在这一加速批准后，继续开展了一个 III 期 RCT 的研究，结果表明在相同的疾病背景下，Blinatumomab 比标准治疗化疗有显著的总生存期（OS）益处。
这个药物的上市批准经历了多个过程，对既往已产生的真实世界证据的分析加速了药物适应症扩大的进程，但必须要看到的一点是，真实世界证据的质量并不均衡，且结果有一定的不确定性。有研究显示，部分有望扩大适应症的药物在后续的 RCT 实验验证过程中显示药物疗效并不乐观。虽然 RWR 可以显著缩短药物审批的时间，但在获得批准后，再继续持续数年的实施 RCT 研究可能会导致许多患者不必要的接触无效或低效的药物。 因此，真实世界证据可有条件的支持药物批准；而 RCT 是确认治疗效果所必需的，并不能完全忽略其重要意义。
2017 年 FDA 批准了抗程序性细胞死亡配体 1（anti-programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抗体阿维鲁单抗（Avelumab）用于 ≥ 12 岁的转移性梅克尔细胞癌（metastatic Merkel cell carcinoma， MCC）的治疗。这是第一个基于患者电子健康记录（electronic health records，EHRs）作为真实世界证据的获 FDA 批准的项目。由于是新型免疫抑制剂，Avelumab 的使用缺少临床实际应用的真实世界证据，因此在获批过程中对患者 EHRs 的数据分析提供了重要的参考。尽管 PD - 1 / PD - L1 抗体的研究备受瞩目，在后续的 II / III 期临床试验中也显示 Avelumab 可以发挥有效的治疗作用，但必须要明确的是， 支持免疫疗法批准所需的证据水平不应与支持细胞毒性化疗所需的证据水平不同。
这些实例都表明 FDA 在应用 RWR 的结果指导药物研发和监督决策的过程中是比较审慎的。
尽管 RWR 具有能有效的缩短药物获批的时间周期等显著的优势，但其因真实数据的质量不均衡、数据之间的相对独立和封闭、数据类型的多样等问题在实际应用过程中必须要做好证据的处理，《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》的适时发布可以帮助申办者更好地进行数据治理，评估真实世界数据的适用性，有效规范真实世界证据，提高 RWR 的可靠性，为产生有效的真实世界证据做好充分准备，并助推我国 RWR 在药物研发与监管决策中的实践进程。
策划： GoEun，梅浙
投稿：yinqihang@dxy.cn
参考文献：
2.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的起草说明. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/
3.《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》. http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=eaed86b800e8d9d9
4. Raphael MJ, Gyawali B, Booth CM. Real-world evidence and regulatory drug approval. Nat Rev Clin Oncol. 2020; 17(5): 271-272.返回搜狐，查看更多
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